Sida, sur la piste des résistants

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Sida, sur la piste des résistants

Message par Steinn le Dim 7 Nov 2010 - 8:03



Des chercheurs genevois veulent développer un traitement inspiré d’une mutation protectrice
apparue chez les ancêtres des Vikings

Une seule personne aurait été guérie du sida par la médecine. Bien sûr, les trithérapies permettent aujourd’hui à de nombreux patients de vivre avec le virus. Mais dans ce cas sans précédent, le patient a «pratiquement éliminé le virus», selon Karl-Heinz Krause, directeur du Laboratoire de thérapie cellulaire expérimentale des Hôpitaux cantonaux universitaires de Genève (HUG). Il n’est plus sous traitement, et le VIH semble avoir disparu de son organisme. La thérapie, appliquée en Allemagne en 2007, a été inspirée par l’observation d’un phénomène particulier: celui des individus dont l’organisme résiste naturellement au virus.

Bref retour en arrière. En 1996, plusieurs équipes de chercheurs américains publient en même temps, dans cinq des plus prestigieux journaux scientifiques, des travaux expliquant un mécanisme de l’infection au VIH jusque-là inconnu: pour pouvoir pénétrer dans les principales cellules cibles du système sanguin, les lymphocytes T (des globules blancs), le virus doit s’attacher à une molécule située sur la membrane cellulaire, connue sous le nom de CD4. Mais l’on découvre que c’est son interaction avec une autre molécule en surface, baptisée CCR5, qui fait sauter le verrou.

Depuis cette découverte, une partie du monde scientifique tente non pas à combattre le virus une fois qu’il est entré dans la cellule, mais lorsqu’il se trouve à sa porte, en inhibant l’action du CCR5. Ainsi, le patient allemand a bénéficié d’une transplantation de moelle osseuse avec des cellules déficientes en CCR5. Sans cette porte d’entrée, le virus ne peut en effet tout simplement rien faire.

Il existe des individus auxquels il manque les deux allèles (c’est-à-dire les deux versions) du gène codant pour le CCR5. Et ces derniers ont 95% de chances de plus que les autres individus de ne pas contracter le VIH en cas d’exposition. Ceux à qui il ne manque qu’un seul allèle – cas dits hétérozygotes – sont également mieux protégés, mais dans une moindre mesure. Dans l’ensemble, si ces personnes sont malgré tout infectées, elles semblent échapper au développement de la maladie.

Cette mutation du CCR5 est particulièrement fréquente dans cinq pays, à savoir: la Suède, la Finlande, la Biélorussie, l’Estonie et la Lituanie. On y trouve en effet 25% d’homozygotes (à qui les deux allèles font défaut) et 3 à 4% d’hétérozygotes, contre pratiquement 0% dans l’ouest et le sud de l’Afrique ou au Japon, par exemple.

«Selon une hypothèse émise en 1998 dans la revue Human Molecular Genetics, la mutation aurait eu lieu la première fois chez un individu appartenant à une population nordique ancêtre des Vikings, il y a environ 5000 ans, et se serait ensuite répandue dans le monde. Voilà pourquoi on la trouve à des degrés divers dans toutes les régions où les Vikings ont mis pied», dit Karl-Heinz Krause. Cela expliquerait également pourquoi ce sont dans les pays du Nord que l’on trouve le plus grand nombre de «long-term survivors» (survivants à long terme) du sida.

«Cette mutation du CCR5 a eu un succès incroyable (le taux de personnes qui la présentent ne diminue pas, ndlr). La pression de la sélection naturelle a donc été très importante. Concrètement, cela signifie qu’elle a déjà dû servir dans le passé, sans doute contre une maladie de type infectieux. L’hypothèse de la peste a été soulevée, mais il s’est avéré que ce n’était pas la bonne piste», relève Silvia Sorce, collaboratrice de Karl-Heinz Krause.

«Le cas allemand ne constitue toutefois pas une solution universelle. C’est une chance énorme d’avoir trouvé un donneur (porteur de la mutation, ndlr) compatible», ajoute Silvia Sorce. De plus, la transplantation hétérologue – c’est-à-dire provenant d’un autre individu – est toujours crainte pour ses risques de complications. Actuellement, à l’instar d’autres grandes équipes dans le monde, Karl-Heinz Krause et ses collaborateurs tentent de mettre au point une auto-transplantation. Le principe consiste à rendre les cellules déficientes en CCR5 afin de reproduire le cas clinique allemand et créer ainsi un «état réfractaire permanent au VIH».

Les recherches en cours à Genève, menées en collaboration avec l’Université de Pretoria, en Afrique du Sud, sont très ambitieuses. «Les cellules souches de la moelle osseuse des patients séropositifs seront prélevées par ponction, isolées en laboratoire et modifiées génétiquement pour empêcher l’expression du CCR5. Le système hématopoïétique présidant à la formation des globules rouges et des globules blancs sera ensuite repeuplé avec des cellules CCR5 négatives», affirme Karl-Heinz Krause. Il ne veut pas entrer davantage dans les détails pour des raisons de confidentialité. Idéalement, cette thérapie génique ne devrait pas seulement aboutir à la raréfaction des récepteurs incriminés, mais «convaincre la cellule de produire elle-même des molécules supprimant l’expression du CCR5». Les premiers essais sur des rongeurs devraient avoir lieu dès 2011.

La méthode présente l’avantage de comporter peu de risque de toxicité. «Notre approche est initialement invasive mais, après la transplantation, plus aucun autre traitement ne sera probablement nécessaire», souligne Karl-Heinz Krause. Les résultats préliminaires montrent une réduction de l’expression du CCR5 de 71% à 83% au niveau de la membrane des cellules en culture. Les risques associés à la déficience en CCR5 semblent faibles. Il s’agit essentiellement d’une fragilisation vis-à-vis de certaines maladies infectieuses telle que la fièvre du Nil.

Outre la transplantation de cellules déficientes, la mise au point de médicaments inhibiteurs est également explorée. La recherche pharmaceutique s’est fortement accentuée depuis quelques années, avec un premier antagoniste du CCR5 commercialisé en 2007 par Pfizer, le maraviroc. Celui-ci n’a toutefois pas concrétisé tous les espoirs qu’il avait suscités. Mais plusieurs autres médicaments du même genre ont actuellement atteint les phases finales du développement clinique.

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